Forscher der University of Washington haben herausgefunden, wie man Peptidmoleküle herstellen kann, die durch Membranen schlüpfen und in Zellen eindringen können – und sie haben auch ein Unternehmen mit 50 Millionen Dollar Unterstützung gegründet, um die Entdeckung für die Entwicklung von Medikamenten zu nutzen.
Die Ergebnisse, die heute in der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurden, könnten schließlich zu neuen Arten von oralen Medikamenten für gesundheitliche Störungen von COVID-19 bis hin zu Krebs führen.
„Diese neue Fähigkeit, membrandurchlässige Peptide mit hoher struktureller Genauigkeit zu entwerfen, öffnet die Tür zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln, die die Vorteile traditioneller kleinmolekularer Medikamente und größerer Proteintherapeutika vereinen“, sagte der Hauptautor der Studie, David Baker, ein Biochemiker an der University of Washington School of Medicine, in einer Pressemitteilung.
Das Unternehmen mit dem Namen Vilya wurde von Baker und seinen Forscherkollegen in Zusammenarbeit mit Arch Venture Partners gegründet. Vilya sagt, dass es die Plattform und die Moleküle, die in der Cell-Forschungsarbeit beschrieben werden, lizenzieren wird und hat 50 Millionen Dollar in einer Serie-A-Finanzierung von einer Gruppe von Investoren unter der Leitung von Arch Venture Partners aufgebracht.
„Arch ist begeistert, sich mit David zusammenzutun, um eine völlig neue Klasse von Medikamenten zu entwickeln, die es in der Natur noch nie gegeben hat“, sagte Robert Nelsen, ein Mitbegründer von Vilya und Geschäftsführer von Arch, in einer Pressemitteilung. „Es ist unglaublich aufregend, echtes Potenzial für diese Plattform zu sehen.“
Kleinmolekulare Medikamente – zum Beispiel Aspirin – sind klein genug, um durch die Zellmembranen zu schlüpfen und ihre Wirkung zu entfalten. Proteintherapeutika – z. B. monoklonale Antikörper – können auf komplexere Krankheiten abzielen, aber die Proteinmoleküle sind in der Regel zu groß, um sich ihren Weg durch lipidbasierte Zellwände zu bahnen.
Peptidmedikamente werden aus denselben Bausteinen wie Proteine hergestellt und bieten viele der Vorteile von Medikamenten auf Proteinbasis. Sie können Protein-Ziele im Körper präziser binden als niedermolekulare Medikamente und versprechen weniger Nebenwirkungen.
„Wir wissen, dass Peptide hervorragende Medikamente sein können, aber ein großes Problem ist, dass sie nicht in die Zellen gelangen“, sagte der Hauptautor der Studie, Gaurav Bhardwaj, Assistenzprofessor für medizinische Chemie an der UW School of Pharmacy. „Es gibt eine Menge großartiger Wirkstoffziele in unseren Zellen, und wenn wir dort hineingelangen können, öffnet sich dieser Raum“.
Bei den jetzt vorgestellten Experimenten wurden mehrere molekulare Designtechniken eingesetzt, um Peptidmoleküle zu entwickeln, die leichter in die Zellen gelangen können.
Die meisten Peptide haben chemische Eigenschaften, die bewirken, dass sie an Wassermolekülen haften, anstatt durch die Lipidmembran einer Zelle zu gleiten. Zunächst stellten die Forscher synthetische Peptide her, die weniger wahrscheinlich mit Wasser wechselwirken. Außerdem entwarfen sie Peptide, die ihre Form bei der Bewegung durch die Membranen verändern können.
Mehr als 180 maßgeschneiderte Peptidmoleküle wurden im Labor an künstlichen Membranen getestet. Die Forscher fanden heraus, dass die meisten ihrer Peptide die Lipide passieren konnten. Weitere Labortests mit Darmepithelzellen überzeugten die UW-Wissenschaftler davon, dass einige der Moleküle den Sprung vom Magen direkt in den Blutkreislauf schaffen konnten.
Weitere Studien an Mäusen und Ratten zeigten, dass einige der Peptide den Darm effizient verlassen, mehrere Membranen durchqueren und in lebende Zellen eindringen können. Solche Peptide könnten theoretisch zu oral einzunehmenden Medikamenten verarbeitet werden. „Diese Moleküle sind vielversprechende Ausgangspunkte für künftige Medikamente. Mein Labor arbeitet nun daran, sie in Antibiotika, antivirale Mittel und Krebsbehandlungen umzuwandeln“, so Bhardwaj.
Bhardwaj sagte, Medikamente auf Peptidbasis könnten die Herausforderungen der Antibiotikaresistenz bewältigen – und auch eine neue Strategie zur Bekämpfung von COVID-19 bieten.
„Einer der naheliegendsten Angriffspunkte für Medikamente befindet sich in infizierten Zellen“, sagte er. „Wenn wir dieses Enzym ausschalten könnten, würde das Virus daran gehindert, weitere Kopien von sich selbst zu erstellen.
Bhardwaj und Baker gehören zu den Forschern des Institute for Protein Design der UW Medicine, die zusammen mit mehreren Vertretern von Arch Venture Partners zum Gründungsteam von Vilya gehören. Steven Gillis, geschäftsführender Direktor bei Arch, ist der Vorstandsvorsitzende von Vilya (Vilya ist der elbische Ring der Macht, den Elrond in J.R.R. Tolkiens „Herr der Ringe“-Saga trägt).
Vilya reiht sich ein in eine Reihe von Unternehmen, die von Forschern des Institute for Protein Design gegründet wurden – eine Reihe, zu der auch A-Alpha Bio, Arzeda, Cyrus Biotechnology, Icosavax, Lyell Immunopharma, Monod Bio, Mopad Biologics, Neoleukin Therapeutics, Outpace Bio (ausgegliedert aus Lyell), PvP Biologics (übernommen von Takeda Pharmaceuticals) und Sana Biotechnology gehören.
Bhardwaj und Baker gehören zu den 26 Autoren der in Cell veröffentlichten Arbeit mit dem Titel „Accurate De Novo Design of Membrane-Traversing Macrocycles“.
Die Forschung wurde unterstützt von The Audacious Project, Gates Ventures, Eric und Wendy Schmidt auf Empfehlung von Schmidt Futures, dem Nordstrom Barrier Institute for Protein Design Directors Fund, dem Wu Tsai Translational Fund, der Bill and Melinda Gates Foundation, Takeda Pharmaceuticals, dem Howard Hughes Medical Institute, Washington State Supplement Funding, dem Department of Defense, der Simons Foundation, der Defense Threat Reduction Agency, den National Institutes of Health und der Washington Research Foundation.
Dieser Bericht wurde mit einer Erklärung von Vilya aktualisiert.
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